通过对生物酶的关键氨基酸位点进行生物信息学分析和基因工程改造，使其具备高效手性催化能力，不仅解决了培南类药物中间体依靠高温高压实现化学催化的弊病，还能每年为企业减少70%以上的废弃物排放。高密度发酵工艺和高效的酶催化反应体系更是实现了培南类药物中间体的高效手性催化，为培南类药物中间体的大规模工业化生产创造了条件。这是山东金城医药集团股份有限公司（以下简称金城医药）颠覆和替代传统化学法，通过“合成生物学技术”融合“绿色化工工艺创新”，成功走出的一条“绿色制药”、“绿色创新发展”的制造业科技升级之路。

集团高管层在生物公司车间调研。

“培南类抗感染药物用途广泛，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌、厌氧菌等均具有广谱强效抗菌作用，然而由于其关键中间体4-AA传统的化学合成工艺反应条件较为苛刻且环境污染严重，大规模工业化生产存在限制，导致培南类抗感染药物无法覆盖更多患者群体。如何改变4-AA制备现状，让培南类抗感染药物造福更多患者？我们解决的就是这一问题。”

据金城医药研究院副院长、金城生物药业科技副总马钦元介绍，针对传统化学催化存在的问题，他们在行业内率先挖掘筛选了具有自主知识产权的羰基还原酶，获得了立体选择性高于98%且粗酶活力达到1.5U/ml以上的羰基还原酶突变体，构建了高密度发酵工艺和高效的酶催化反应体系，实现了培南类药物中间体的高效手性催化，使其具有反应条件温和、成本低、污染小、可大规模生产等优势。

作为淄博重要医药企业的一员，金城医药近20年来始终坚持对医药中间体、原料药、药物制剂、大健康产品、合成生物学产品的研发、生产与销售以及医药中间体、原料药CMO/CDMO服务。现已发展成为全球最大的头孢类侧链中间体生产科研基地，全球最大的合成生物学原料药谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸供应商，国内知名抗感染及妇科专科药物生产商，拥有国内较丰富的头孢抗菌素及妇科全生命周期系列产品。

对于合成生物学领域的产品研究与开发，金城医药也已走过了十余年,如今，金城医药更是将合成生物学列为重要发展战略加速推动。2020年11月，金城医药在生物发酵产业化平台的基础上成立包含9名博士、21名硕士的研发团队，并联合山东理工大学、华东理工大学、浙江大学、中国科学院天津工业生物技术研究所以及江南大学等高校和科研院所，共同推动合成生物学研发平台建设。2022年6月，4-AA生产线完成工艺贯通，实现了继2021年烟碱产品之后又一个“生物酶催化+化学合成”产品的完美落地，整体技术居国内领先水平。

提及这项技术的工业应用价值，金城医药总工程师兼首席科学家、济南大学郑庚修教授说：“这项技术解决了传统化学合成工艺造成的污染问题，解除了4-AA大规模生产的限制，其生产成本低、反应条件温和的特点也为产品的大规模工业化生产创造了条件。”

4-AA生物酶催化技术的成功，也增加了金城医药发展“合成生物学”的信心和底气。如今，金城医药已初步建立了从前端菌种改造、中试放大到后端的产品落地的合成生物学全产业层级布局，拥有2款已实现产业化的生物酶催化产品以及十余款在研生物酶催化产品。与此同时，在生物合成领域，金城医药也初步搭建起了细胞工厂的构建平台，并与国内顶尖院士团队建立了长期战略合作。

成绩的取得源于金城医药十余年来对科技研发始终如一的重视。多年来，金城医药不断加大研发投入，建立了国家级企业技术中心、博士科研工作站、国家综合性新药研发技术大平台等3个国家级科研平台；山东省企业技术创新中心、山东省发酵类生物药物工程实验室、山东省头孢类医药中间体重点实验室、山东省头孢类医药中间体产业技术创新战略联盟等6个省级科研平台以及6个省级企业技术中心；起草、制定了7项产品行业标准，参与实施了4项国家火炬计划，2项国家重点新产品及多项国家、省级科研项目，获得发明专利超过200项，形成了完善的自主知识产权体系、研发创新体系，构建了行业领先的合成生物学、化学合成、药物研发技术平台。

凭借对科技研发的重视，金城医药先后荣获国家科技进步奖、最佳创业板上市公司等300多项荣誉，并与全球上百家制药企业建立了长期合作关系，为全球30多个国家和地区及国内3000多家医疗机构、连锁药店提供医药健康产品。

在近几年工信部公布的制造业单项冠军名单中，金城医药2个产品位列其中，多个产品成为全球行业龙头和“隐形”单项冠军。过硬的技术与超强的市场布局也让金城医药成功入选富时罗素指数，跻身中国医药工业、中国制药工业“双百强”行列。

提及未来，马钦元自信满满，他说：“目前，金城医药已建成300t/年的4-AA示范生产线，达产后实现新增销售收入3亿元以上。下一步，公司将继续加大在合成生物学领域的投入力度，不断积累自有知识产权的酶库、基因操作原件、基本编辑技术、底盘微生物等合成生物学的平台资源，持续打造和完善公司合成生物学研发及产业化平台。按照集团赵叶青董事长提出的发展战略规划，坚定走专精特新之路、绿色合成之路、生物智造之路，加快建设特色‘细胞工厂’，搭建金城‘合成生物学平台’，助力医药、健康、生态事业，绘就金城‘第二成长曲线’。”

来源：大众日报客户端记者 姜涛 李振兴