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医药界的造物主:合成生物行业研究(深度)

作者:投研怪兽369 来源: 头条号 75803/06

合成生物学是指采用工程科学研究理念,对生物体进行有目标地设计、改造乃至重新合成,创建赋予非自然功能的“人造生命”,用以解决人类食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题,是生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料学等多学科交叉融

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合成生物学是指采用工程科学研究理念,对生物体进行有目标地设计、改造乃至重新合成,创建赋予非自然功能的“人造生命”,用以解决人类食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题,是生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料学等多学科交叉融合的学科。

合成生物学的优点:

(1)替代原有制造路线(化学合成或者天然提取),提高生产效率和经济效益;

(2)创造疗效更好的药品、性能优越的化学品或材料等新产品的潜力;

(3)实现可持续的“循环”生产模式,使用可再生生物质原料,显著减少对化石燃料的依赖。

(4)降低污染,碳减排:

和石化路线相比,生物制造产品平均节能减排30%-50%,未来潜力将达到50%-70%,以基础化学品1,3-丙二醇合成生物制造为例,与石油路线相比,生物法制造的CO2减排63%,原料成本下降37%,能耗减少30%。世界自然基金会(WWF)估测到2030年,工业生物技术每年将可降低10 亿~25亿吨的CO2排放。


合成生物学关键底层技术—DNA的合成、编辑、组装、测序

1. 基因编辑:在生物体的基因组中特定位置插入、删除、修改或替换DNA。

CRISPR/Cas9作为第三代基因编辑技术,相比前两代,其优势明显:1)构建简单方便快捷,适用于任何分子生物实验室; 2)用于基因组的点突变编辑优于ZFN或TALEN;3)CRISPR/Cas9精确的切口酶活性用于基因治疗安全性高于ZFN或TZLEN。

根据头豹研究数据,2016-2018年,中国CRISPR/Cas9行业市场规模(按销售额统计)从9.7亿元人民币增长至24.8亿元人民币,年复合增长率高达59.6%。

2. DNA组装:技术相对成熟,低成本、自动化、一体化是未来发展方向。

受到技术的限制,DNA片段从头合成的长度有限,更长基因或基因组有赖于通过核苷酸片段的酶促组装或体内组装获得,通常使用的寡核苷酸组装方法有两种:连接酶组装法(LCR)和聚合酶组装法(PCA)。使用短初始片段组装染色体或基因组长度DNA所需的分层组装次数较多,过程中所需的克隆挑选和测序等质控成本也会相应增多,具有低成本、自动化和一体化特性的微流控组装体系将成为寡核苷酸体外合成和组装整合平台开发的方向。

3. DNA测序:测序技术不断迭代,测序成本、长度、速度均得到指数级提升。

DNA序列决定了DNA分子中核苷酸排列顺序。大规模基因组测序工作可以提供有关自然界生物的信息,帮助合成生物学家从中构建生物元件和装置,同时测序可以验证制造的系统是否符合预期以及快速、廉价和可靠的测序可以促进所合成的生命系统的快速检测和鉴定。DNA测序技术在过去几十年间得到了快速的发展,从最初的Sanger测序发展到四代纳米孔测序,基因测序成本也由2001年每基因组的接近1亿美元下降至2021年的0.006美元。随着技术的迭代,读长长度、测序速度等都有了质的飞跃。


合成生物产品制造过程:

整个生产链条可分为原料选择、底盘细胞的选择和优化以及产品生产3个部分,其中底盘细胞的选择和优化是核心步骤。

合成生物行业发展驱动因素:成本,技术,资金,政策

随着生命科学技术的发展和应用场景的拓宽,底层的基因合成与基因测序服务能力得到了极大的提升,价格上,基因测序与基因合成的成本下降速率明显快于摩尔定律,2021年每Mb的基因合成成本约为0.006美元,而每个基因组的测序成本约为562美元,更低的成本使得这些技术大规模应用成为了可能。

根据CB Insights的数据显示,截至2020年8月,合成生物学领域在全球共发生391起融资事件,其中2017年最高,为70起,2018年创下融资金额23亿美元的融资记录。资本和市场的目光正在向合成生物的技术应用层面聚集。从投资领域来看,主要集中在医疗、食品及饮料开发、生物体设计、自动化生产平台及能源应用开发等。

合成生物行业监管政策:

终端药品和农牧业食品领域较严,化工领域和医药中间体较灵活。

1.药品的生产是肯定要用到菌株生产的,也有较为完善的申报流程。

3.化工领域相对宽松,有些因为只作为原材料或者化学品的中间体使用,不一定需要菌株注册。整体上还是更关注生产效率高低。

3.食品添加剂以及化妆品的要求较严格:使用的菌种必须列入我国菌种使用目录,并需要试验证明/安全评估对人体无害。先经过国家农业部的安全性评估,再向食药监局进行审批和注册。


合成生物市场规模:

根据CB Insights分析数据显示,全球合成生物学市场规模2019年为53亿美元,预计到2024年将达189亿美元,年复合增长率为28.8%。合成生物学作为整合的平台,集合DNA合成、基因测序等多项技术,而菌种和发酵工艺并不能直接商业化,最终市场的价值通过发酵获得终端产物实现,合成生物学的市场规模包含了利用整合技术获得终端产品的市场,随着工业化应用的品种范围的拓宽,对传统工艺替代,市场规模有望逐步扩大。

合成生物产业链:

前端以基因编辑相关技术公司为主,为元件构建提供技术支撑,技术要求包括基因合成、编辑、组装、测序等,国内主要代表公司有金斯瑞生物科技、诺禾致源。

中端以合成生物学平台公司为主,通过搭建技术平台,形成项目经验积累,为下游客户提供研发支撑,国内主要代表公司有弈柯莱、蓝晶微生物。

后端则以产品型公司为主,主导产品的放大生产与下游市场应用,市场可延伸至医疗、化工、食品、农业等多种领域,国内主要代表公司有凯赛生物、华恒生物、川宁生物、博雅辑因等。

技术赋能型公司:

产品应用型公司:

合成生物下游应用:

从下游产品领域来看,合成生物学的应用已拓展至天然产物合成、生物医药、生物能源、工业等诸多领域。合成生物学的目标产物从青蒿素类天然产物拓展至丁二酸等工业化学品,单位产量由小到高。其商业化的价值导向是从成本上具备和现有生产方式更具经济优势。

医药领域:

不仅可以通过设计全新的细胞内代谢途径,使医药产品能够通过微生物细胞利用廉价糖类等原料进行合成,还可以根据不同的疾病和致病机制,进行人工设计、构建适宜的治疗性基因回路,在载体的协助下植入人体,通过纠正机体有功能缺陷的回路,实现治疗疾病的目的。

化学领域:

合成生物学可优化化学品和材料的生产能力与效率。随着合成生物学快速发展,对细胞代谢和调控认知的深入以及技术手段的进步,使得优化改造、从头设计合成高效生产菌种成为可能,可再生化学品与聚合材料的生产能力与效率大大提升,与此同时可大幅减少原材料和能源消耗,大幅降低生产成本。

凯赛生物的生物制造法能够生产从九碳到十八碳的各种链长二元酸,传统化工生产仅限于以十碳和十二碳二元酸为主;生物制造方法生产的反应过程温和,三废排放少,原料部分利用可再生生物质原料;生产收率接近99%,优化后生物法长链二元酸的热稳定性从60%提升到95%以上,使得其应用于高端聚合物领域成为可能。

材料领域:

耐用生物膜:Zymergen开发了一种透明的生物膜,这种生物膜薄、柔韧、耐用,可用于在智能手机、电视屏幕和皮肤等多种表面传输触摸。

智能包装:Infarm创造了一种可在物体周围折叠的可再生塑料。Earthpac利用马铃薯加工废水中的淀粉生产可生物降解的餐具和托盘。

能源领域:

以农林废物资源、城市有机垃圾资源,合成气和CO2等为原料,利用人工设计的合成生物生产获得的不同产品类型的能源产品。合成生物能源包括生物乙醇、生物柴油、高级醇等生物液体燃料、生物沼气(甲烷)、生物氢气及生物电等。目前全球至少有60多个国家开始推行生物能源,其中巴西、美国、欧盟贡献了全球消费量的84%。

农业领域:

在农业领域有三大主要应用:

1)农业产量主要受限于光捕获效率、生物量积累效率和收获指数等。目前,植物的光捕获率已接近最大理论值,且大幅度提高收获指数已无可能。但合成生物可以通过提高光合碳同化效率如提高Rubisco酶活性、引入碳浓缩机制和减少碳损耗,以及提高光能利用效率等提高农业产量。

2)合成生物可以通过构建人工高效固氮体系为农作物提供氮源,从而部分替代或大幅度减少化学氮肥的使用,减轻水体富营养化和大气污染等问题。

3)植物合成生物学可以通过改造现有代谢途径或者从头合成新的人工代谢途径对作物进行改良或者获得新的代谢产物,提高作物营养价值,规模化生产天然产物。

食品领域:

合成生物学可以通过使用程序化的单克隆细胞工厂、工程微生物群落或无细胞生物合成平台来改善食品生产。这有利于摆脱传统农牧业的弊端,同时提高资源转化效率。

合成肉类:合成肉包括植物蛋白生产的植物肉、动物细胞培养的养殖肉以及其他可持续蛋白生产的肉类类似物(如藻类和真菌蛋白质)。植物肉利用大豆、小麦、豌豆等合成。养殖肉又称体外肉,通过将动物的胚胎干细胞或肌肉组织在生物反应器中增殖,然后用支架或微载体获得特定的肌纤维和大块组织。

无动物生物工程奶:使用大肠杆菌或酵母细胞工厂培养牛奶的主要成分,乳清蛋白、酪蛋白等,然后将纯化的蛋白与水、脂肪以及其他成分(低聚糖、维生素等)混合即可制成合成牛奶。

食品添加剂:用细胞工厂生产取代传统的植物提取甜味剂等。


合成生物公司专利对比:

华恒生物:丙氨酸系列产品市占率近五成

华恒生物以合成生物技术为核心,从事氨基酸及其衍生物产品研发、生产、销售。主要产品包括丙氨酸系列产品(L-丙氨酸、DL-丙 氨酸、β-丙氨酸)、D-泛酸钙和 α-熊果苷等,可广泛应用于日化、医药及保健品、食品添加剂、饲料等众多领域。

2017至2020年上半年丙氨酸系列产品占公司主营业务收入的99.62%、98.57%,86.79%、87.17%,丙氨酸系列产品占比呈下降趋势,表明公司产品结构正朝向多元化方向发展。


凯撒生物:全球生物法生产长链二元酸领先企业

公司是全球生物法长链二元酸的主导供应商,是全球少有的掌握长链二元酸从实验室到工业化放大生产完整技术体系的高科技企业之一;自主研发生产的生物基戊二胺可替代己二胺用于聚酰胺领域,广泛应用于环氧固化剂、热熔胶、异氰酸酯等相关领域,为市场、客户提供来源于可再生生物质原料的“生物制造”新材料。


嘉必优:生物发酵营养素先行者

公司主营业务包括多不饱和脂肪酸ARA、藻油DHA、SA以及天然β-胡萝卜素等多个系列产品的研发、生产与销售,产品广泛应用于婴幼儿配方食品、膳食营养补充剂、营养健康食品和特殊医学用途配方食品等领域。

公司通过离子束生物工程技术选育获得的高山被孢霉菌种为基础,开发微生物发酵生产ARA的产业化技术,打破国外技术垄断。公司目前是国内最大ARA产品供应商和国际ARA市场重要参与者,获得国内外知名婴幼儿配方奶粉等多家企业认可,在经营管理等多方面具备领先优势。ARA产品收入占营收比重在2016年至2020年分别为92.2%、86.5%、79.6%、79.7%、71.6%,为公司贡献较大比例营收。


溢多利:国内生物酶制剂龙头

目前公司的主要产品有:皮质激素原料药、性激素原料药、饲料用酶、能源用酶、食品用酶、造纸用酶、纺织用酶、环保用酶和功能性饲料添加剂产品。

金城医药:

川宁生物:

公司产品涵盖大环内酯类、广谱类抗生素的主要中间体。产品主要分五类:

1)硫氰酸红霉素:可用于生产红霉素、罗红霉素;2)青霉素类中间体(6-APA、青霉素 G 钾盐):可用于生产氨苄西林(钠)和阿莫西林;3)头孢类中间体:(7-ACA、D-7-ACA、7-ADCA):可用于生产头孢菌类药物;4)熊去氧胆酸(粗品);5)辅酶Q10菌丝体。

下游抗生素分析:

2021年全球抗生素制剂的市场规模在500亿美元左右。抗生素产品和市场相对成熟,但由于临床治疗对抗生素存在刚性需求,行业仍呈现低增长趋势。

抗生素中,头孢菌素类、青霉素类抗生素为最重要品种,占到抗生素市场的70%以上。公司主要产品 7-ACA、6-APA、青霉素 G 钾盐为 ß-内酰胺类中的头孢菌素类、青霉素类抗生素的重要中间体,硫氰酸红霉素为大环内酯类抗生素的主要中间体。

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