生物医药创疗赛道：类器官

作者：Wind万得 来源： 头条号 78906/10

类器官是体外产生的微型版和简化版器官，可以模拟对应器官的关键功能、结构和生物学复杂性，具有自我更新和分化能力。由于类器官对真实器官的高度模拟能力，其在基础研究和临床应用中都显示出巨大的潜力，可以被应用于药物的发现、开发，精准诊疗以及潜在的再

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类器官是体外产生的微型版和简化版器官，可以模拟对应器官的关键功能、结构和生物学复杂性，具有自我更新和分化能力。由于类器官对真实器官的高度模拟能力，其在基础研究和临床应用中都显示出巨大的潜力，可以被应用于药物的发现、开发，精准诊疗以及潜在的再生医学应用上。

类器官来源于诱导多能干细胞 (iPSC) 或组织源性细胞 (TDC)，包括正常干/祖细胞、分化细胞和癌细胞。与传统的二维培养物和动物模型相比，类器官培养物能够在模型中实现患者特异性，同时在体外重现体内组织样结构和功能。在模型复杂度和成本上，类器官介于2D细胞培养和动物模型之间，更易于操作和生物学研究，研究人员可以依据类器官进行准确的药物毒性测试和临床前研究。

图表 1：2D细胞培养、3D类器官与PDX动物模型的比较

来源：《Three-Dimensional Culture Systems in Gastric Cancer Research》，MDPI

TDC类器官

从类器官模型的构建来看，来源于组织源性细胞(TDC)类器官目前的应用领域前沿主要集中在生物学研究以及其衍生出的疾病模型构建和药物发现、筛选上，其近年来在生物学研究中获得了极大的关注，特别是在对精准诊疗需求日益旺盛的癌症领域。

由于二维结构的细胞培养在癌症研究中无法准确的概括癌症的复杂性、生物学特征以及耐药机制，不能准确的代表体内肿瘤，在体外癌症建模和药物筛选中有较大的局限性。而人源异种移植的动物模型尽管能较好的再现人类肿瘤的生物学特征，且能够展现特异性肿瘤进化的能力，但其使用起来极其耗时且昂贵。因此，肿瘤类器官能够补充当前癌症模型的缺点，在反映实际患者癌症的生理特征的同时拥有高效为临床前药物发现和筛选赋能的潜力。

类器官在基础研究和临床应用中都显示出巨大的应用潜力，但在实际的临床应用中仍面临一系列挑战，如组织的获取、过长的构建周期等等。

从组织获取的角度来说，来源于组织源性细胞(TDC)的类器官是根据手术切除的组织、活检组织或根据循环肿瘤细胞建立的。对于已经形成了转移性病灶的肿瘤患者，转移的肿瘤细胞往往获得了新的基因组特征，以允许其与原始组织分离，进入血管系统来定位到新的组织以形成转移性病灶，所以类器官的组织源不能仅限于原发性肿瘤，更理想的办法是从原发肿瘤和所有转移部位获取组织以反映肿瘤的真实异质性。

相比于对原发肿瘤的手术切除，依据对转移部位的活检而构建的肿瘤类器官由于细胞无法足够快地适应体外环境，会因为较低的增殖和扩增率而无法为转移部位肿瘤类器官的建立提供足够的起始材料，更理想的办法还是要依赖于手术切除，但常见的转移部位通常涉及原发肿瘤附近的淋巴结和器官，包括肝、肺、脑等，针对所有转移部位的手术切除不具备现实性。

从类器官的构建周期来看，尽管相比于动物模型4-8个月的培养周期，类器官可以在4周左右的时间便可完成构建，但在肿瘤的高速进展背景下，对于病患（特别是已经发生癌症转移的病患）来说4周的治疗延误就可能极大的增加其死亡率，想实时的通过类器官监控病患肿瘤的进展过程在时间窗口上是极为狭窄的。

除此之外，由于缺乏血管的形成，类器官所构建的最大尺寸取决于氧气和营养物质在类器官内扩散的最大距离，而肿瘤大小是用来评判预后的一个重要指标，更大尺寸的肿瘤通常与转移风险增加、耐药相关，而存在最大尺寸上限的类器官便无法准确的反映肿瘤的进展。

iPSC类器官

由于活检组织对类器官构建的局限性，目前通过液体活检来捕捉血液中的循环肿瘤细胞（CTC）以构建类器官是一个研究热点之一，但CTC本身比较罕见，且很难从患者血液样本中分离出来，未来该解决方法发展的趋势将取决于微流控芯片系统等可以富集和分离CTC技术的发展。另外一个热点便是借助于2012年斩获了诺贝尔奖，目前在干细胞治疗领域大获关注的诱导多能干细胞（iPSC）技术来构建出可以分化为任何器官的类器官。

胚胎干细胞 (ESC) 作为多能干细胞的一种，拥有对成人体内220多种细胞类型的分化能力，随着发育的进行，可以通过形成内胚层产生胃肠系统、心脏、肺和肝脏；通过形成肾脏和血管系统；以及通过形成外胚层最终形成为大脑。基于iPSC的类器官构建可以在体外重现上述器官所有的结构和功能特征。且相比于源于TDC的类器官，可进行基因组编辑的iPSC类器官可以诱导特定基因组修饰后对特定癌症的发生进行建模，从而确定细胞中早期的特定基因变化与癌症发生的关系。

与直接基于人体组织构建的类器官相比，源于iPSC的类器官构建相比来说更为复杂且更加的耗时，更适合研究早期器官的发生，且基于人体组织构建的类器官可以获得有关肿瘤微环境的更精确信息，故可以更好的在特定免疫抑制微环境中更精确的模拟癌症的进展。总的来说，源于iPSC目前更适合研究早期器官的发生，而在临床精准医学上基于人体组织构建的类器官无论是从时效还是生理特征上都要更为的适合。

图表 2：TDC类器官和iPSC类器官对比

来源：《iPSC-Derived Organoids as Therapeutic Models in Regenerative Medicine and Oncology》，Frontier in Medicine

除了在疾病建模中的应用外，针对源于iPSC类器官的另一研究热点是其在再生医学中的应用，尽管仍处于非常早期的阶段，但已有实验表明在糖尿病、肺病、肾病等领域类器官的移植有显著的治疗效果，有望在未来为特定疾病的治疗带来替代性的创新疗法。

类器官目前在中国地区已然获得了一定的资本关注度，据来觅数据不完全统计，2022年至2023年一季度在中国培养基领域合计发生17起融资事件，其中7起与以肿瘤组织为源的类器官模型培养有关。在肿瘤治疗层面上，肿瘤的异质性是精准医疗发展的核心之一，精准化伴随诊断催生了中国一级市场上以分子诊断为代表的IVD投融热潮。尽管类器官目前主要的应用仍主要处于研究层面，但已经在临床前研究中充分体现了自身的潜力，伴随着人类生理学知识的不断提升，以及液体活检技术、iPSC技术的成熟，类器官有望进一步帮助人类提升对生理学认知的同时，真正通过癌症进展实时监控帮助病患及时、高效的筛选出可用的药物，提升病患的生存率。

图表 3：2022年至2023年一季度中国类器官领域投融情况

来源：来觅数据库

参考资料：

1.《Organoids》, 2022, Nature

2.《Human organoids in basic research and clinical applications》, 2022, Nature

3.《Clinical translation of patient-derived tumour organoids- bottlenecks and strategies》, 2022, BMC

4.《iPSC-Derived Organoids as Therapeutic Models in Regenerative Medicine and Oncology》, 2021, Frontiers in Medicine

5.《Human organoids: model systems for human biology and medicine》, 2020, Nature

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