本文作者：解析投资创始人刘岩松

大家好，我是解析投资的创始人刘岩松。

上一期，我们已经了解了生物制药行业的过去：《生物制药行业的前世今生》，这一期，我们聚焦现在，来谈谈生物制药的产业链以及目前重点的生物医药产品。

生物制药产业链

生物制药产业链的上游主要由原材料、耗材、制药设备和生物技术构成。

原材料主要以天然的生物材料为主，来源包括微生物、人体、动物、植物、海洋生物等。

通常，制药企业取得这些原材料之后需要通过制药设备进行培养和扩增，再分离提纯得到生物制品。

在这个过程中，需要用的耗材和制药设备包括生物反应器、细胞培养基、灭菌设备、冷冻机、科研试剂、过滤膜等等。

例如高技术壁垒的重组蛋白试剂有两大用途：科研端和工业端，分别应用在科研院所、制药企业等场景。国产厂商在这一领域的起步较晚，包括义翘神州、百普赛斯等企业，产品主要用于科研端。

产业链中游是生物制药的研发生产环节。生物制品种类繁多，具体包含哪些重点产品，这是本期内容的重点，下面我再一一细说。

产业链下游主要是销售终端，主要有三大销售渠道：①等级医院（对应二级及以上医院）；②零售药店；③基层医疗机构（社区服务中心、乡镇卫生院，对应一级医院）。

其中，等级医院端是我国药品销售第一大渠道，占比超过六成；零售药店端在处方外流和疫情影响的双重驱动下，2021年销售占比继续提升到了26%。

生物医药行业的重点产品

常见的生物制药主要包括五大类：血液制品、重组蛋白、疫苗、单克隆抗体、细胞治疗产品。

1、血液制品：白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子

血液制品，是以健康人血液为原料，通过生物学工艺和分离纯化技术制备的各种人血浆蛋白制品。

人源血浆中含有45%的血细胞和55%的血浆。其中，55%的血浆中有4%的血蛋白。血液制品就是从血蛋白分离而来的，如下图。

目前，商业化生产销售的血液制品主要有三大类：白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子。

人血白蛋白主要用于治疗创伤性出血性休克、各种疾病引起的低蛋白血症等。

人血球蛋白主要用于免疫球蛋白缺乏症、自身免疫性疾病及各类感染性疾病的预防和治疗。

凝血因子主要用于治疗各种凝血障碍类疾病及外科手术止血。

我国血液制品销售以白蛋白占主，年批签发量超过6000万瓶（10g/瓶），销售额占比近60%，是目前驱动血制品行业成长的主力。其次是免疫球蛋白（静丙），年批签发量超1300万瓶（2.5g/瓶），销售额占比超20%。

而海外市场血液制品消费结构有所不同，免疫球蛋白（静丙）占比41%、凝血因子占比18%、白蛋白仅占15%。

2、重组蛋白：多肽类激素、细胞因子、造血因子、重组酶

重组蛋白，是通过基因重组技术，利用蛋白表达系统获得具有一定功能和活性的蛋白质。

重组蛋白药物可以弥补机体内相应功能蛋白的缺失，具有特异性强、毒性低、副作用小、生物功能明确等优点。

目前，常见的重组蛋白药物主要包含多肽类激素、细胞因子、造血因子、重组酶等，可用于多种疾病的治疗。

我们可以重点了解一下多肽类激素中的胰岛素和生长激素。

（1）胰岛素：以三代胰岛素为主

胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质刺激而分泌的一种蛋白质激素，是机体内唯一降低血糖的激素，主要用来治疗糖尿病。

胰岛素分为三代：一代胰岛素是动物胰岛素，主要来源是猪和牛的胰腺；二代胰岛素是人胰岛素，通过基因工程方法重组得到；三代胰岛素是由基因工程合成的胰岛素类似物。

目前，三代胰岛素是市场主流产品，安全性和有效性更高。

（2）生长激素

人生长激素是由人脑垂体前叶分泌产生的一种蛋白质激素，对人体生长发育有重要的调节作用。

重组生长激素通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产，主要用于治疗内源性生长激素缺乏引起的儿童生长缓慢。

目前，国内市场主要重组生长激素产品包括短效生长激素粉针剂、短效生长激素水针剂和长效水针生长激素等。

其中，生长激素水针剂比粉针剂具备更高的生物活性和更低的免疫原性。而长效水针生长激素不但具有水针剂的优势，还可以大幅降低给药频率，显著提高患儿用药依从性。

3、疫苗：灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗

疫苗制品是低毒或灭活的病原体制成的生物制品。接种疫苗可以预防某种传染病。主要包括灭活疫苗、减毒活疫苗和亚单位疫苗等。

灭活疫苗又称死疫苗，这种疫苗的病毒已经被杀死，安全性更佳，但产生的免疫效果不如减毒活疫苗，一般需要多次接种。

减毒活疫苗是筛选毒力高度减弱或基本无毒的活病原微生物制成的，免疫效果更好，但安全性不如灭活疫苗。

亚单位疫苗，也叫组分疫苗，是提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗。

按用途分类，目前市场上的疫苗包括：乙肝疫苗、Hib疫苗、狂犬病疫苗、肺炎疫苗、HPV疫苗、流感疫苗、轮状疫苗、新冠疫苗等。

平常我们经常会听到单价疫苗、多联多价疫苗的说法，这里简单科普一下。

单价疫苗是针对一个血清型的疫苗。

多价疫苗是针对同一细菌中多个血清型的疫苗，可以预防同一种细菌的多个致病性血清型。“价”越高，涵盖的血清种类就越多。

例如，现在发现的人乳头瘤病毒HPV有200多个型别，其中能引发宫颈癌的HPV病毒有14种。四价HPV疫苗可以预防2个“高危型HPV”、2个“低危型HPV”；九价HPV疫苗可以预防7个“高危型HPV”、2个“低危型HPV”。

多联疫苗是利用不同细菌联合制成的疫苗，一次接种可以预防多种疾病。例如，百白破五联疫苗是5种疫苗的联合，可以预防百日咳、破伤风、白喉、脊髓灰质炎、流感嗜血杆菌。

2020年，全球销售额前十的疫苗品种销售额合计达218亿美元，占全球疫苗销售额的一半以上。

其中，有七种为多联多价疫苗。销售额前三的疫苗分别是辉瑞的13价肺炎疫苗销售额58亿美元、默沙东的HPV疫苗39亿美元、赛诺菲的四价流感疫苗29亿美元。

4、单克隆抗体：以五大热门靶点为主

我们人体有自己的免疫系统，免疫器官中会发育和产生免疫细胞，免疫细胞会合成分泌免疫分子。其中，B淋巴细胞和T淋巴细胞是机体内最重要的两种免疫细胞。

当细菌、病毒入侵人体时，人体内的免疫系统就会被激活，针对病原体的蛋白质结构经抗原呈递细胞传递抗原信息。这时B细胞会分化成浆细胞，产生抗体与抗原结合，阻止病原体进一步危害正常细胞。

而T细胞可以识别、消灭被病原体感染的细胞或者突变的细胞。

单克隆抗体就是由B细胞产生的。

由于B细胞是一大类细胞，不同的细胞之间有差异，当它们识别到不同的抗原时就会产生不同的抗体。不过，单一B细胞一生中只能编码一种抗体。

这种克隆单一的特异性使得单克隆抗体可以针对特定的单一抗原表位，直接与靶点结合发挥保护作用，不会错误识别而攻击正常细胞。所以单抗也被誉为“消灭肿瘤的精确导弹”。

最初，由于正常的浆细胞无法培养，所以单抗的大规模生产是一个难题。后来，随着杂交瘤技术的出现，人们可以将分泌单一抗体的浆细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合成杂交瘤细胞，从而生产大量针对某一特定疾病的抗体。

单抗药物不仅有特异性强的优势，而且灵敏度很高，用药量少，同时跟体内的蛋白质是一样的代谢方式，副作用也小。

现在单抗药物主要应用在肿瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥、病毒感染等领域。

目前，在已经批准上市的抗体药物中仅有27个靶点，其中5大热门靶点合计占据了72%的市场份额。

下面分别来看看这5个热门靶点：

（1）TNF-α

TNF-α是肿瘤坏死因子-α，主要功能是调节免疫细胞，可以引起细胞凋亡、炎症，从而抑制肿瘤发生和病毒复制。

TNF-α水平升高与肿瘤、糖尿病，尤其是自身免疫性疾病有关，比如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化症、克罗恩病等。

所以，TNF-α抑制剂可以阻止TNF-α与受体结合，抑制TNF的生物活性，同时还会直接靶向杀伤大量分泌TNF-α的细胞，从源头上阻断因TNF-α过量引起的自身免疫攻击。

目前，TNF-α抑制剂是三大自身免疫疾病的首选治疗药物，包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎。

（2）VEGF/VEGFR

VEGF是血管内皮生长因子，是细胞内刺激血管生成的信号蛋白。VEGF与细胞膜表面的受体VEGFR结合后，通过一系列信号通路传导最终诱导血管生产。

在健康人群中，VEGF可以促进胚胎发育、骨骼生长及生殖功能中的血管生成，也可以促进伤口愈合。

不过，VEGF在肿瘤血管生成中也很关键，因为肿瘤生长也需要血管提供营养和氧气，所以VEGF/VEGFR成为了抗肿瘤治疗的靶点。

VEGF/VEGFR靶点抗体通过特异性结合VEGF/VEGFR，抑制信号通路的传导，从而抑制血管生成。这样，肿瘤得不到充足的营养供应，生长和转移就会受到抑制。

（3）HER2

HER2作为致癌基因，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种癌细胞中都有过表达。

HER2基因错误，会使癌细胞不断接收生长信号，大量增殖，增加肿瘤细胞的侵袭力。例如，有20%的乳腺癌为HER2阳性乳腺癌。

在靶向药物出现之前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗，但是这种治疗方式容易产生耐药性，而且副作用太强，不仅会杀死癌细胞，也会杀死健康细胞。 而HER2靶向药物可以直接堵住HER2的信号通道，阻碍生长信号传递，从而抑制病情。

（4）CD20

CD20，是在B细胞表面表达的跨膜蛋白质。

在人体B细胞的发育分化周期中，从前B细胞到成熟B细胞，CD20的抗原表面丰富度逐渐增长。而在最后阶段B细胞分化成浆细胞后，CD20不表达。

除了在正常B细胞表达外，CD20还在B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞慢性白血病、黑色素瘤肿瘤干细胞中均有表达，所以可以作为一个很好的B细胞疾病相关的靶点。

白血病和非霍奇金淋巴瘤是临床常见的血液系统和淋巴系统恶性肿瘤，85%为B细胞来源，因为更易与抗体接触，所以用抗体药物疗效较好。

（5）PD-1/PD-L1

当外来病原体入侵人体时，人体免疫细胞T细胞就会被激活，主动识别和消灭异常的细胞。

在T细胞的表面有不同的受体，在接受外界刺激时会产生不同的效应：一类是激活T细胞行使“杀手”职能的兴奋性受体；一类是抑制T细胞活性的抑制性受体。PD-1就是T细胞表面的抑制性受体。

这种“刹车”机制本身是为了避免T细胞误伤正常细胞的。不过肿瘤细胞能表达PD-L1，在与T细胞上的PD-1结合后可以抑制T细胞的激活，逃脱人体免疫系统的识别和杀伤。

于是，以PD-1/PD-L1为靶点的PD-1/PD-L1抑制剂就被应用到肿瘤免疫治疗中，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的免疫杀伤功能。

6、细胞治疗：CAR-T细胞治疗

细胞治疗，也叫细胞移植治疗，就是将正常或改造过的人体细胞输入到患者体内，使新输入的细胞替代原有受损细胞或者发挥更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗效果。

细胞疗法主要有干细胞疗法和免疫细胞疗法。

目前，免疫细胞疗法在肿瘤治疗领域发挥着重要作用。其中，最具有代表性的就是CAR-T细胞治疗。

CAR-T细胞治疗，主要是对肿瘤患者的T淋巴细胞改造成CAR-T细胞，这些CAR-T细胞对肿瘤细胞有极大的特异杀伤力，改造后的CAR-T细胞经过体外扩增培养后再回输到患者体内攻击癌细胞，达到治疗疾病的目标。

从治疗领域来看，CAR-T细胞治疗面向肿瘤领域占比超40%，罕见病领域占比近30%，血液疾病领域占比27%。

关于生物医药的一系列重点产品就盘点到这里，下一期，我们再来看看这些重点产品领域分别都有哪些主要竞争企业。