新冠疫苗第四针，终于在12月14日这一天开闸。相关推荐接种方案中，出现了吸入式/鼻喷疫苗[1]；翌日，中国工程院院士钟南山在演讲中也向药监局建言：加速研发及审批鼻喷、吸入型疫苗[2]。

实际上，今年下半年，吸入式/鼻喷类制剂新闻不断：9月，康希诺吸入式腺病毒载体新冠疫苗纳入紧急使用[3]，并于10月正式开“吸”；同月，由钟南山团队主持临床试验，健康元生产的雾化吸入抗生素妥布霉素吸入溶液获批上市，用于治疗支气管扩张症[4]；11月底，中国生物鼻喷式抗新冠单抗F61获批临床[5]；12月，万泰生物鼻喷式新冠疫苗纳入紧急使用……[6]

欢迎来到吸入时代。

杨景诒丨作者

李拓丨编辑

果壳硬科技丨策划

吸入/鼻喷是新冠疫苗的新式剂型，但放在药物研发大行业来看，却非新鲜事物。不少激素、肽类和核酸药物，都能经鼻腔或口腔吸入，通过鼻黏膜和支气管，甚至经表面积大、易透性好的肺部，进而作用于全身，对治疗呼吸道疾病有更明显优势。

吸一口吧，都在肺里了

早在公元前1500多年前，古埃及人发现，把莨菪叶放在火烤过的石块上，吸入产生的烟雾，能够缓解呼吸困难。

此后经历代医生的发明和改良，到在19世纪，吸入疗法已成为治疗哮喘的主要给药方式之一[7]。

近年来，随着新药研发和给药技术的进步，吸入制剂不断发展壮大，成为一种体系复杂的剂型。

我们如今所说的“吸入制剂”，是一种“药械合一”的产品，涉及药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多个领域的技术，壁垒极高。

吸入制剂的应用可以分为两类：药物和疫苗。

药物

在药物领域，吸入制剂是呼吸系统用药的重要形式。

国泰君安证券数据显示，自2013年以来，吸入制剂在中国呼吸系统用药的占比不断提升，到2019年达到33.1%，这些药物主要用于治疗哮喘、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病[8]。

以哮喘为例，常见的哮喘药包括糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱药、抗组胺药和复合制剂五大类，均可制成吸入制剂。依据药物剂型的不同，还可以把它们分为气雾剂、粉雾剂和雾化吸入剂三种，不同的剂型在便携性、经济型、给药吸收率等方面各有优劣。

阿斯利康、葛兰素史克和勃林格殷格翰是吸入制剂三巨头，在国内位居绝对垄断地位——市场份额占比一度超90%[9]。

在呼吸道疾病治疗上，吸入制剂的技术已经相当成熟。近期，不少公司都在研发用于治疗新冠的吸入制剂。

比如单抗。复旦大学吴艳玲团队发现，雾化吸入抗体能够把药物直接递送到肺泡，较注射给药的抗体浓度更高、副作用更轻。中国生物的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体鼻用喷雾剂（F61鼻用喷雾剂）则能在鼻黏膜上形成保护膜。当使用者遭遇新冠病毒入侵时，这层保护膜可阻止其与宿主细胞结合，特异性阻断新冠病毒入侵[5]。

或者干扰素。今年2月，英国药企Synairgen的干扰素β吸入制剂（SNG001）Ⅲ期临床失败，公司股价因此暴跌84.11%。但还在一个月后，美国药企Eiger BioPharmaceuticals便带来了好消息——公司首创的III型干扰素IFNλ，Ⅲ期临床成功。

若采用脂质纳米颗粒等递送技术，还能制成吸入式核酸药物，同样用于治疗新冠、肺纤维化等疾病[10]。

作为一种痛苦更少、依从性更高的给药手段，吸入制剂也在一些非呼吸道疾病领域发挥重要作用，比如糖尿病和精神疾病。

糖尿病方面，辉瑞在2006年推出了全球首款吸入胰岛素产品Exubera，但是因存在导致肺癌的风险，一年后停止销售。FDA在2014年6月又批准了一款名为Afrezza的吸入型任意怠速，用于成年Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者。这款药使用富马酰基二酮哌嗪微粒作为辅料吸附重组的人胰岛素。患者吸入Afrezza后，这些微粒会进入肺泡，并迅速溶入血液发挥作用，起效时间甚至比注射用的胰岛素更短[11]。

但因研发门槛过高，到现在全球只有3款胰岛素产品获批上市，其余的几乎全部终止。

精神疾病方面，四川普锐特、上海恒瑞、深圳康哲等公司均有精神安定类吸入制剂报产在审。

疫苗

与注射式疫苗不同，吸入式疫苗通过呼吸进入呼吸道和肺部，继而递送至全身，引发免疫应答。因疫苗在接种过程中途经呼吸道，吸入式疫苗与注射式疫苗相比，能引发黏膜免疫，在鼻子、口腔、气管等上呼吸道的黏膜中产生抗体IgA[12]。

黏膜免疫能更有效地中和病毒，提供更好的保护。这一特性使吸入式疫苗非常适用于累及呼吸道的疾病。

ClinicalTrials数据显示，全球多个组织已完成或正在进行吸入式疫苗的临床试验，这些产品的适应症包括新冠、过敏、流感、百日咳、结核病、RSV等，它们中最早的甚至可以追溯到2010年前后[13]。

鼻喷式疫苗最早在流感领域实现商业化。国内有两款：阿斯利康的减毒活疫苗FluMist（香港地区）和长春百克的冻干鼻喷流感减毒活疫苗“感雾”；近几年，受疫情影响，新的吸入式疫苗研发适应证以新冠为主。全球多个国家都在从事吸入式新冠疫苗的研发，我们总结了主要的鼻喷/吸入式新冠疫苗研发与商业化进度——

根据摄入方式的不同，我们可以把吸入式疫苗分为“雾化吸入式”和“鼻喷式”两类。

前者是把疫苗先雾化成微小液滴，再通过口腔吸入呼吸道。

康希诺的吸入用重组新型冠状病毒疫苗就是一种“雾化吸入式疫苗”，该疫苗在2022年9月4日获批，是全球首个获批的吸入式新冠疫苗。这种疫苗的剂量只有0.1ml，是注射式疫苗的五分之一，并且不需要预先分装，接种时“现用现雾化”，灌装进一次性塑料杯，还能克服疫苗玻璃瓶短缺的问题。

后者的接种形式，与鼻炎患者常用的皮质醇激素类似。

跟注射式疫苗相比，鼻喷疫苗把注射器的“针头”换成了“喷雾器”。把“喷雾器”对准受种者鼻腔，推动活塞就能完成接种。

图片来源：微医[14]

总结下来，无论新冠疫苗，还是流感疫苗，鼻喷式疫苗是目前吸入式疫苗研发的主流。

好吸吗？这可是外国药

前文已经提到，吸入制剂设计多学科技术，技术要求极高。具体来说，有研发和生产两个壁垒。

研发壁垒

吸入制剂的研发壁垒，主要体现在处方设计和装置设计两个方面。

吸入制剂由主药和辅料构成，依据其剂型不同，辅料也大相径庭——比如气雾剂是利用抛射剂的压力把药物喷出去，因此抛射剂的选择至关重要，而粉雾剂则对药物粉末的含水量、流动性和颗粒细度的要求更高。即使轻微改变主药和辅料的配比，也会显著影响吸入制剂的稳定性和均一性[8]。

完成处方设计后，还要根据制剂特点，研发吸入装置。要严格控制阀门输送和剂量计数器，以保证制剂粒径分布均匀、剂量具有可重现性。

以粉雾剂为例，干粉吸入给药技术研发商畅溪CEO陈东浩认为，粉雾剂迟迟难以国产替代，实际上是因为国内公司对它的认识度不够。粉雾剂是“药械合一”的产品，对吸入制剂的研发应该贯穿药物研发的过程，而国内公司大多将制剂和吸入装置当作两个产品单独研发，自然做不出来[15]。

生产壁垒

生产吸入制剂设计大量的创新工艺，包括共悬浮技术、气流粉碎技术、喷雾干燥技术、超临界流体技术、超声波结晶技术等。

共悬浮技术是利用低密度多孔磷脂微粒吸附不同密度的药物，提供稳定、均匀且易于分散的悬浮制剂，保证递送剂量稳定，提高肺内药物沉积比例。布地奈德等各种混悬液就采用共悬浮技术——将药物附着在3μm的磷脂颗粒上，便于吸入患者的小气道里，将药物递送至肺部。

但我国微球脂质体仍处于起步阶段，大部分产品都依赖进口。国内从事脂质体制剂研发的，只有石药集团、绿叶制药、北京泰德等数家公司[16]。

超临界流体技术是一种能在增加制剂流动性的同时，保证溶质具有较大溶解度的技术，而超声波结晶技术则可以控制药物结晶特点，制备满足颗粒大小、形状、结晶度、晶型等特定要求的药物结晶。这两项进技术国内均有团队打破国外垄断，但是在产业应用方面仍然进度较慢。

雾化吸入剂的生产门槛虽然比气雾剂和粉雾剂更低，但其雾化设备的生产门槛更高。

尤其是雾化吸入式的疫苗。因单剂疫苗的容量只有0.1毫升，因此在制备这种疫苗时需要针对性研发微量雾化技术。

2021年8月，有多篇文章称维力医疗掌握名为“磁致伸缩高频震荡”的微量雾化技术，并宣称该技术可用于雾化吸入式疫苗。但该宣传更像是“炒股行为”——在回答投资者提问时，维力表示，“公司现有雾化产品不能用于雾化吸入用腺病毒载体重组新冠疫苗”，也“未和相关疫苗生产厂家合作关于定制吸入式疫苗用雾化器事宜”[17]。

克威莎雾优上市后，康希诺宣布采用爱尔兰医疗科技公司Aerogen的振动筛网雾化技术——让药液在一张特制的钯合金网上，通过高频振动产生细小的雾粒。

图片来源：康希诺官网[18]

是时候吸口“国产仙气”了

中国人口基数大，吸入制剂市场规模也相当可观。

华泰证券数据显示，2019年国内呼吸吸入制剂市场为102亿元，到2029年将达到521亿元，年的符合增长率达10.5%[19]。若将用于糖尿病、精神疾病和疫苗用的吸入制剂考虑在内，其市场份额还会更高。

2020年12月，国家药品监督管理局药品审评中心发布《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，国内吸入制剂行业开始加速国产替代。以健康元、正大天晴为代表的药企，已开始在部分药物上实现国产替代，只是因上市时间较晚，市占率仍远不及三家外企巨头。

另外在一些领域，国内公司也已实现反超。

健康元自研的改良型新药妥布霉素吸入溶液于2022年11月上市，成为全球首个支气管扩张适应证的雾化吸入制剂。而北京泰德的TDI01也正在进行Ⅰ期临床，有望成为全球首个用于尘肺病的吸入制剂。

“国产的仙气”总有一天会比欧美的更好吸。