引入

赘述了对生物医药领域“小”趋势的理解。这里的“小”既代表本文关注的领域相对较小，也代表生物医药变革需要对越来越小的系统做越来越精细的操作。

开端

电影《星际穿越》中，当承载人类最后生存希望的飞船飞向太空，Brand教授吟出“Do not go gentle into that good night”的诗句，表达人类对命运的抗争。这像极了远古人类与自然的生存抗争，人类先后学会了使用火、建造房子、驯化动植物，也开始利用植物治疗疾病，医药几乎贯穿整个人类文明的历史。《神农本草经》和《本草纲目》等传统药物著作记录了众多植物的医药用途，《千金方》中甚至包含接种“人痘”预防天花的记录。

早期疫苗

现代药物开发是以天花疫苗的出现为起点。1665年，列文虎克的“惊鸿一瞥”，打开了人类探索微生物世界的大门，微生物培养技术快速发展。1796年，一位英国的医生发现让人先接触到毒力不那么强的牛痘病毒之后，就可以自然地抵抗天花病毒。以此为理论指导，结核疫苗、白喉疫苗和狂犬疫苗都于19世纪相继问世，并得到广泛应用，有效提高了人类对传染病的抵抗能力。不得不惊叹，当时的人们只是通过显微镜看到了微生物的轮廓，仅能对微生物进行今天看来非常简单的分离培养操作，就实现了疫苗的研发。

早期化学药

19世纪是有机化学的开端，化学提取技术快速发展，人们通过萃取等手段分离植物中不同的组分。他们还没有形成化学分子结构的概念，但并不妨碍他们把吗啡(1805年)、奎宁(1823年)和阿托品(1834年)从常见的药用植物中分离出来，并鉴定出各自的功效。

19世纪中期，化学结构的概念开始形成，同期不少理论提出化合物分子不是由原子和官能团随机堆积而成，而是由原子通过化合价连接构成，具有特定的三维空间结构。而人类真正“看到“分子的结构是在60多年之后，通过解析化合物晶体的X射线衍射图案，科学家重建出分子的微观三维结构。有了化学三维结构的概念，化学结构和生物活性之间关系的理论开始出现，19世纪90年代，人们提出了具有生物活性的化合物分子在生物体内有特定分子受体，类似于“锁和钥匙”的关系。有研究者将物理性质(油:水分配系数)与生物活性(麻醉效果)建立联系，定量地描述化学结构与生物活性的关系，是历史上第一个构效关系（结构-效用关系）模型。

刚开始，人类只能提取自然中已存在的结构，到19世纪下半叶，化学合成技术日趋成熟，门捷列夫发布元素周期表，诺贝尔靠制造炸药赚了很多钱，才有了后来的诺贝尔奖，那时的化学产业热度堪比今天的信息技术产业，制药业也进入黄金时代。柳树皮能止痛被广为人知，但柳树皮中提取到的水杨酸对胃有很大的刺激，1897年，拜耳公司利用化学合成技术对水杨酸进行改造，得到我们现在还广泛使用的阿司匹林（乙酰水杨酸）。同时期，磺胺类药物、合成维生素、激素（肾上腺素、甲状腺素、催产素和可的松类药物等）、喹啉类药物等现在依然常用的药物都相继被开发出来。

抗生素

1929年弗莱明观察到一株青霉菌抑制了葡萄球菌的生长。1941年，科学家从青霉菌的提取物中分离出苄青霉素。经过大量的化学合成和结构改造工作，抑菌效果更好，更容易保存的青霉素被开发出来。对于当时的人类，微生物培养和抗菌活性测定是如此得轻车熟路，使得很多抗生素被分离并被化学改造，其中包括链霉素(1944)，氯霉素(1949)和金霉素(1949)等至今大量使用的抗生素。抗生素的出现极大降低了人类的死亡率，人的预期寿命从50岁上升到70岁。

分子生物学

1953年，沃森和克里克根据DNA晶体X射线衍射图，创造性地构建出DNA的双螺旋结构。克里克在1957年的一次演讲中提出了生物分子的中心法则，相对准确预测了DNA、RNA和蛋白质之间的关系，即在生物体中，DNA中的遗传物质先转录成RNA，RNA再翻译成蛋白质，蛋白质行使各种生物功能。这标志着人类在分子层面上对生命体有了认知，分子生物学开始迅猛发展。

首个破10亿药物

1958年，通过X射线晶体衍射技术，我们看到了血红素与肌红蛋白在分子层面的相互作用，人类对小分子与蛋白结合，进而执行生物学功能有了直观的体验。进入60年代，研究者开始基于组胺受体蛋白开发抑制剂，抑制组胺受体的生物活性，用于治疗胃酸分泌过多导致的胃溃疡。历经12年，到1977年，胃溃疡药物胃泰美上市，不久，胃泰美的年销售额破10亿美元，成为历史上第一个blockbuster药物，也为其发明者赢得了诺贝尔奖。

生物大分子药

1973年，科学家发现限制性内切酶可以剪下DNA片段并拼接到细菌的质粒上，以此让细菌来生产感兴趣的蛋白质。80年代，人们利用这种基因工程技术（重组DNA），从大肠杆菌中生产出高纯度的人胰岛素，这是人类历史上首个生物大分子药。通过基因工程的方法生产的人胰岛素比从动物胰脏中提取的动物胰岛素有更好的效果和更低的免疫源性，胰岛素也不再昂贵。我们现在的单克隆抗体药物，抗虫、抗病、抗旱等特性的转基因农作物也都是通过基因工程的方法实现。

计算登场

1981年，美国财富杂志发表了题为“Next Industrial Revolution: Designing Drugs by Computer at Merck”的封面文章，计算机辅助药物设计逐渐进入大众视野。图片中，紫色的点是小分子药物，每一条绿色的线代表蛋白结构的一个状态。1982年，第一个评估小分子是否能结合到蛋白上的分子对接算法出现了， 1990年，Friesner和Goddard成立薛定谔公司，开发应用于材料模拟和药物设计的计算化学软件。

1995年，FDA批准了碳酸酐酶抑制剂多佐胺，用于青光眼的治疗，这是第一个开发者明确说是利用了计算机辅助进行设计的药物。计算辅助药物设计更重要的案例是酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的开发。伊马替尼于2001年上市，得益于精准的设计，它能特异性地阻断蛋白激酶的信号传递，抑制癌细胞的增殖而不影响正常细胞。这使得伊马替尼相比传统化疗药物，不但能有效控制慢性骨髓性白血病的进展，而且几乎没有大的副作用，极大地改善了患者的生活质量，甚至只要持续用药，不影响寿命。

精准医疗

2001年人类基因组草图完成。当时的人们野心勃勃，认为只要测出了基因组，了解每个基因的功能，就可以打开人类所有的秘密。人类将轻易理解所有疾病的致病机理，找到从基因层面根治的方法。那时的生物技术是热门学科，一度让报考南开大学生物专业的张一鸣被调剂到计算机专业（才有了现在的字节跳动）。当然，我们知道，基因组计划并没有像大家预期的那样给生物医药带来颠覆性的变化。因为生命体在进化过程中有很多的冗余设计，单个基因的功能放在整个生命体系统中起的作用是复杂多样的，疾病涉及到的基因也是复杂多样的。

虽然基因组计划带来的成果远不及预期，但基因测序的普及，加速了精准医疗时代的到来。因为随着人类生活方式的改变和寿命的延长，人体内细胞的基因突变被不断累积，很容易癌变。研究者发现，特定的药物只对产生特定基因突变的病人有效，对肿瘤病人做基因分型可以帮助选择潜在的适用药物。比如，蛋白激酶抑制剂埃罗替尼只对EGFR基因发生突变的肺癌患者有效，能延长晚期患者的生存期6-18个月，甚至有些病人可以做到5年内不复发（相当于治愈）。

当然，这类靶向特定蛋白的药物，依然会作用于三维结构相似，功能多样的其他蛋白靶点，从而产生很强的副作用。而且肿瘤细胞分裂活跃，很容易在复制过程中发生基因突变导致刚开始有效的药物后来无效，患者因此经常复发肿瘤。即使这样，每款抗癌药物每年依然可以为那些制药公司贡献约50亿美元的销售额，说明其中包含着巨大的未满足的临床需求。因此，根据基因的突变位点对药物进行更加精细的设计，提高靶点特异性和抵抗耐药突变依然是医药开发的热点，靶向治疗的药物也不断更新换代。2016年，IBM的Watson医疗团队推出过一个产品，根据肿瘤病人基因型、病历信息和海量的医学文献，推荐肿瘤的治疗用药组合，但是因为商业模式等问题（要求患者付费购买相关服务后，医生用这个系统进行用药决策的辅助），这个产品并没有成功。

“天价”丙肝药

2013年，吉利德制药公司上市了抗丙肝病毒药物索菲布韦，售价1000美元一片，一个疗程8万4千美元。这款药起初来源于一家名叫Pharmasset的小公司，于2011年被吉利德花112亿美元收购。每当说起这款药物，药明康德（全球第二大的CRO公司）的创始人李革都会扼腕叹息。当时那家小公司找到也还不算大的药明康德做药物化学合成外包服务，因为想省钱，它向药明康德提出，希望免除30万美金的外包服务费，转而共享药物未来1%的权益，李革没看上这款药物，严词拒绝。

如果按收购价来算，1%的权益后来值一亿美金，翻了300多倍，如果看销售额，就更可观了，这款“天价”丙肝药在2014年的年销售额120亿美元，在2015年的年销售额达150亿美元。风头正盛时，吉利德公司也成了华尔街眼中最靓的仔，甚至有人预测它会是历史上微软之外，市值第二个破万亿美元大关的公司。始料未及的是，2016年后，该药的销售额持续下降，因为这个药的效果太好，好到全球已经没有多少丙型肝炎病人，市场没了，公司的股价也在3年内腰斩。

更贵的细胞疗法

2017年，首款CAR-T细胞疗法在美国上市，它几近治愈了一个女孩的白血病，而且临床实验表明即使对于很多复发难治的白血病也有很好的效果。但是，这种疗法定价37.3万美元（约240万RMB），只需打一针，而且只能打一针。如此贵的原因除了要收回高昂的研发成本，还因为生产这款药的成本也很高昂。CAR-T疗法会将病人负责免疫的T细胞分离出来做基因工程改造，增强其杀伤力之后回输到体内抗击癌细胞，对生产质控要求特别高。国内首款CAR-T细胞疗法阿基仑赛注射液于2021年6月获批，定价120万人民币。事实上，除小分子药物外，其他的像基因疗法、细胞疗法和单克隆抗体的生产成本都很高，而且没有研发风险，非常适合有钱的大公司投资和涉足，几乎一本万利，只要你能通过技术的手段降低生产成本。

药物定制时代

2019年底，新英格兰杂志报道了波士顿儿童医院的一个罕见病治疗案例。患儿基因变异引发中枢神经系统退化，医生针对她的突变基因设计了一款反义RNA药物，纠正了基因变异导致的选择性剪切错误。这是FDA历史上第一次批准为单个病人设计研发的药物。这预示着药物定制时代的到来，或将对整个生物医药领域带来颠覆性的冲击。我们知道，现在的医药是强监管的，需要做很严格的临床实验来验证药物的安全性和有效性。在未来的药物定制时代，怎么样保证安全性？怎么样保证有效性？付费模式是不是要变？会不会引发公众对医疗系统的信任危机？这一系列问题都没有答案。

mRNA疫苗

2020年，新冠病毒席卷全球，刻不容缓，mRNA疫苗是潜在的开发周期最短的疫苗，全球只有BioNTech和Moderna两家公司有能力开发。Moderna在没有临床实验数据的情况下，快速完成了美股历史上最大生物科技公司IPO。一个生物医药公司还没有临床数据，估值就达到几十亿美元，这放在以前是不可想象的事情，但Moderna做到了，创造了历史。这得益于Moderna在mRNA领域持续的技术积累，在解决了稳定性和递送相关问题之后，开发周期短并且安全的特点被疫情无限放大。

探寻生物学的“元素周期律”

在历史的宏大叙事中，生物医药总在一个不那么起眼的角落，没有太多的波澜壮阔，有的只是那些偶发的，些许改变了人类命运的现象级事件。相对于技术进步这种必然，一款好药，一种新的治疗方法的发明更具偶然色彩，具有不可复制性。不可复制的原因在于当代的新药开发基于的生物学功能机制研究不够鲁棒。当代的生物学研究绝大多数只是利用还原论的思想抽丝剥茧，找到宏观生命现象的微观分子机制。

这种做法的局限在于，每个研究者都能找到特定视角下的微观分子机制，但这些分子机制可能只是众多相互交织的功能机制中的表象，类似于盲人摸象。当代生物学缺乏强有力的从海量的微观分子数据中发现规律，构建对宏观现象洞察的系统化理论，生物学也亟需类似于化学元素周期律这样的系统化理论来统领。我们可能没法预知生物学的“元素周期律”是什么，但我们可以预想它能用来干什么，其预见性和指导意义会在哪。相信500年后的人类看待我们当代的生物学机制研究无异于我们看待神农尝百草和星象占卜。

疫苗

灭活疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗、减毒疫苗、多联疫苗、多价疫苗

小分子

DNA编码库、共价抑制剂、变构抑制剂、PPI调节剂、Protac、分子胶水

大分子

单克隆抗体、偶联抗体、双特异性抗体、纳米抗体、Probody

基因疗法

基因编辑、碱基编辑、干扰RNA、信使RNA、反义RNA、核酸适配体

细胞疗法

CAR-T、通用CAR-T、CAR-NK、TCR-T

其他

噬菌体疗法、溶瘤病毒、肠道菌群、生物相变

表中列举的是当代药物的分类以及每一类包含的主要技术方法，其中的每一项技术即使概念不同，引起的生物学效应不同，但它们有一个共同点，那就是都涉及到对生物大分子的结构进行设计，进而逆转疾病进程或防患于未然。这样的共同点是因为生物学一个非常重要的共识是结构决定功能。

当然，功能反过来也筛选了结构，因为那些没有实现特定功能的结构被自然选择滤除了。对于仰望过星空，窥探过基因的人类来说，自然选择算法并不高效，有时对于个体甚至是灾难的。人类生存抗争的脚步永不停歇，我们需要改造或设计生物大分子的能力，以此实现更优的生物学功能，更好地适应环境。

为了达成这一愿景，我们需要回答两个问题：1）实现特定功能需要什么样的结构？2）如何优化结构，实现更优的功能？这两个问题都没法直接从物理学或化学层面简单解释，而需要生物学“元素周期律”来解答。

现在的结构生物学研究已经通过X射线、核磁和冷冻电镜等技术手段解析出越来越多的具有特定生物功能的大分子结构。值得一提的是，2020年初，冷冻电镜解析生物大分子的分辨率可达1.2埃，也就是能区分氢原子所在位置。分辨率提高之后，冷冻电镜在生物大分子结构解析上相比其他方法具有不可比拟的优势，因为冷冻电镜只需要将生物样品冷冻到玻璃体的状态，这是比晶体更接近生理的自然状态，而且比晶体更容易制备。

在一定程度上，生物分子的三维结构解析可以类比化学发展早期做元素的提取鉴定，冷冻电镜作为一种颠覆性技术手段也迎来了爆发时刻，已经在帮助快速解析越来越多接近生理状态的生物大分子结构。但是相对于生物大分子庞大的结构空间，光靠实验的手段解析生物大分子结构还远远不够。

2020年底，DeepMind利用先进的AI算法AlphaFold和庞大的算力在有着28年历史的蛋白结构预测比赛中取得了第一名，得分远远甩开其他队伍，被誉为AI在解决科学问题上的最重要成果。AlphaFold把人类基因组中所有的功能蛋白结构都预测一遍，模型对其中58%的蛋白结构预测有比较高的置信度，说明预测结果大概率可靠，而此前人类花了60年的时间只解析出人类基因组17%的蛋白结构。当然，AlphaFold预测的另外42%的人类基因组蛋白置信度很低，其结果依然有待通过X射线、核磁和冷冻电镜等手段去验证。有了AlphaFold的预测结果，这些蛋白结构的实验解析将变得更加容易。

如今，基础实验技术的进步给了我们海量的数据，信息技术的发展让我们实现了算力自由，人工智能的爆发提供了算法保障，我们在无限地靠近生物学“元素周期率”的奥秘。但是，当前这种只是在“吃”数据与算力的AI算法或许还不能帮我们完全揭开生物学”元素周期律“的面纱，生物学的“元素周期律”应该像物理学和化学的基本定律一样简洁。所以，我们需要更优雅的数学工具，生物大分子折叠成特定的三维结构，或许只是一系列给定了边界条件和初始值的微分方程的解的要求。200年后，未来的人类回望这段历史，或许也会惊叹现在的人类竟然靠着如此粗暴的算法开启了生物医药的大航海时代。相信在不久的将来，我们可以像做建筑设计一样去设计用于抗击疾病的生物大分子。

后记

我时常会思考，新冠病毒是否会像中世纪的黑死病带来文艺复兴一样，给社会带来颠覆性的影响？如果会，这种影响是什么？是人类的数字化孪生，人性的进一步解放和生物技术突破伦理限制后的突飞猛进吗？道金斯在《自私的基因》一书中以基因为主体看待生命，所有生物，包括人类，只是帮助基因扩散的载体。当我们认为人是目的，就好像基因认为基因的复制是目的一样。事实上，人可以是手段，技术迟早如同操作基因一样操作人，你根本不需要担心你还是不是你，你要相信，进化之后，你会是有更高级自主意识的你。